如果孙策不死于破伤风,罗贯中是不是要重写《三国演义》?
发表时间:2021-08-14     阅读次数:     字体:【

三国迷们最喜欢讨论智将、武将,凑在一起总是要搞个排位榜单出来。后期的偶像大多是赵云、关羽这毋庸置疑,前期也有很多早夭的武将甚为可惜,比如“马中赤兔,人中吕布”的吕布,再比如“江东小霸王”孙策


图片

《三国志?吴书?孙破虏讨逆传》记载:

术表策为折冲校尉,行殄寇将军,兵财千馀,骑数十匹,宾客原从者数百人。比至历阳,众五六千。策母先自曲阿徙於历阳,策又徙母阜陵,渡江转斗,所向皆破,莫敢当其锋,而军令整肃,百姓怀之。


瞧瞧,这妥妥地一个男主角人设啊!


孙策除了是平定江东的领导人,还是一名悍勇的武将,如果公元200年四月那个天空阴沉的下午,他能多睡会儿午觉,不要去打猎,也不会给太守许贡的三个门客找到机会刺杀他。一番搏斗,三个刺客伏诛,而孙策却也在面门上中了一箭,之后不久就死去了。


图片


历史上对孙策死因的解释多为中毒,但是从现代医学角度来看,孙策更有可能是因破伤风而死。


古代羽箭的箭头是金属打造的,以当时的冶炼水平很容易生锈,在携带和使用的过程中会携带上破伤风杆菌,孙策被射中了面门,进而死于破伤风感染是一个更加合理的解释。


图片

破伤风

破伤风是由破伤风梭菌感染引起的神经系统受损,不具有传染性。

破伤风梭菌主要通过划伤或跌伤等造成的皮肤伤口进入人体,在厌氧环境下经过约7-10天的繁殖及潜伏期后开始入侵中枢神经系统影响运动神经元造成全身性症状。

破伤风的常见症状包括张口及吞咽困难、四肢或腹背部肌肉抽搐、癫痫,也可能出现头痛、发烧、血压变高及心率加快等症状。

破伤风预后较差,严重的破伤风潜伏期短且病死率高,而人体对破伤风通常不具有自然免疫力,因此及时接种对应疫苗或预防性抗体,进行主动或被动免疫十分必要


破伤风梭菌广泛存在于动物的肠道与排泄物中以及经施肥后的土壤中,主要产生两种外毒素,即溶血毒素破伤风痉挛毒素(TeNT,又称破伤风毒素)。其中,破伤风痉挛毒素是一种神经毒素并且是致使破伤风临床症状的主因,毒性极强,对于一个正常70kg重的成年人仅0.175微克毒素就可致死。


破伤风梭菌通常由皮肤或粘膜伤口进入人体,当形成局部缺氧环境时开始繁殖,并产生外毒素。外毒素经由轴突逆向传输或由淋巴液吸收后通过血液进入脊髓的中枢神经,对节前神经元产生作用。人体的肌肉屈伸运动通常受兴奋性神经元与抑制性神经元的控制,一方面兴奋性神经元会释放神经递质至运动神经元激发肌肉活动,而同时抑制性神经元也会释放抑制性递质以保证运动神经元不会过度兴奋从而协调肌肉的伸张与收缩。破伤风痉挛毒素可以组织抑制性神经元释放抑制性神经递质,致使屈肌伸肌的松弛平衡失调并同时收缩,造成肌肉强直性痉挛。


图片
图片
图片
图片
图片


破伤风的免疫分为主动免疫被动免疫


主动免疫

主动免疫指接种破伤风类毒素疫苗,使人体的免疫系统提前识别破伤风梭菌的主要抗原成分——破伤风毒素,并产生对应抗体预防未来的破伤风梭菌感染。

破伤风类毒素疫苗是由破伤风毒素经过减毒工序制成的,其保留了抗原性使机体能够识别梭菌的特征并削弱了毒性避免了对机体的危害。

在我国的计划免疫中,破伤风类毒素疫苗会和百日咳疫苗与白喉疫苗组成百白破联苗(DTaP)为新生儿注射。

破伤风类毒素疫苗的保护效力有一定时间限制,对于成年人,若想达到长效的保护效果,需要每十年注射一剂破伤风类毒素疫苗加强剂。然而,成人中破伤风的主动免疫常常被忽视,因此我国的绝大部分成年人并不具备对破伤风梭菌及其毒素的免疫力。


被动免疫

被动免疫指身体受到外伤且伤口受污染后,接种破伤风抗体以迅速获得免疫力的情况。被动免疫的保护效力持续时间较短,但通常会覆盖破伤风的潜伏期以保证保护效果。

我国目前采用的破伤风被动免疫制剂为破伤风抗毒素(TAT,又称马破)以及人破伤风免疫球蛋白(HTIG,又称人破)

破伤风抗毒素由注射过破伤风类毒素进行免疫的马的血清制成,其中含有破伤风的抗体。由于TAT有导致过敏甚至休克的潜在风险,因此对人体注射前需要进行皮试,即先注射微量的TAT观察是否有过敏反应,相关文献及资料显示其实际过敏反应发生率约为5-30%不等。若皮试产生过敏反应,医生可选择对患者注射更为安全也更为昂贵的人源制剂HTIG,或进行TAT的脱敏注射,即在数小时内对患者分批注射稀释后的TAT。

由于潜在的安全隐患,发达国家中TAT现已完全被HTIG所替代,WHO也已将TAT从基药目录中剔除。HTIG是由经破伤风毒素免疫过的献浆员所捐献的血清,其具备极高的安全性与有效性,但其每年产量也极大地受限于当年的血浆采集情况,供应长期处于不足且波动的状态。

据CIC灼识咨询调研走访,目前我国仅部分一线城市的部分医院存在可稳定保障HTIG供应的医院,而二线及以下城市中大范围存在HTIG供应不足的情况。


总体而言,我国绝大多数成年人忽视了破伤风的主动免疫,因此我国居民对于破伤风的预防通常为被动免疫,高度依赖破伤风抗体提供的短期免疫。由于人源破伤风免疫制剂的供应不足,我国大多数地区的居民长期面临着注射马源破伤风免疫制剂的过敏或血清病患病风险,因此应用新型的破伤风免疫制剂代替HTIG及TAT,填补国内破伤风预防及治疗市场空缺是十分急迫的。


破伤风单克隆抗体是利用基因重组技术生产的新型破伤风预防及治疗药物,其本身作为破伤风毒素抗原的抗体,有着相较于TAT与HTIG等血制品在同等剂量下更高的中和能力,同时单克隆抗体的制备也不存在HTIG的产量瓶颈,可大规模满足国内对于破伤风被动免疫的需求。


2021年5月4日,暨南大学廖化新团队与清华大学、泰诺麦博生物等共同在Cell Reports杂志上发表了题为“Structural basis of tetanus toxin neutralization by native human monoclonal antibodies”的研究论文。

图片

研究人员从一位40年间每十年一次持续注射破伤风类毒素疫苗进行主动免疫的志愿者的血液中提取出了约32株抗体,并进一步通过在小鼠身上进行破伤风毒素中和试验筛选出4株与破伤风毒素具有强亲和力的强效抗体,分别为TT0069、TT0155、TT0170和TT0067。在60LD50毒素剂量下的小鼠毒性中和试验中,TT0067完全中和致死量破伤风毒素的最小剂量为6.67μg,而TT0069等其他三种则仅需2.22μg。通过进一步比对TT0069与HTIG对于破伤风毒素的中和能力发现,在10LD50毒素剂量条件下TT0069对于免疫破伤风毒素相关症状的完全保护滴度约为60μg/kg,而HTIG则需要50IU/kg。对于正常体重成年人,HTIG治疗破伤风感染的所需剂量大于3000IU,而破伤风单抗TT0069则仅需约3.6mg,对于TT0067等其他三种单抗的所需剂量则更少。


图片


针对4种抗体以及破伤风毒素结构的进一步研究显示,破伤风毒素包含三个功能性区域,分别为A段、B段与C段,其中C段已被证实为破伤风毒素感染神经元细胞的主要因素,同时C段也是破伤风单抗TT0067的结合位点。此前的破伤风毒素的相关研究发现,破伤风毒素需要通过其C段与神经细胞表面的神经节苷脂多糖受体GD1a与GM1a进行结合从而发挥毒性。破伤风单抗相关研究中,研究员通过得到TT0067Fab与重组破伤风毒素C段的共结晶结构,发现TT0067Fab可代替神经节苷脂的GD1a受体与破伤风毒素C段进行结合,从而起到有效的中和毒素的作用。


对于破伤风单克隆抗体的结构及剂量研究均表现出其对于破伤风毒素的高效中和能力。相较于传统的血制品TAT与HTIG,破伤风单抗产能不受血浆采集量的约束,可大范围满足国内对安全的破伤风被动免疫制剂的需求空白;另外,由于其自身出色的破伤风毒素中和能力,破伤风单克隆抗体作为破伤风治疗用药所需的剂量大幅小于HTIG或TAT,显著提高了治疗效率及患者顺应性。


综上所述,破伤风单克隆抗体作为新一代的破伤风预防与治疗用药在我国发展潜力巨大,有望在未来替代现有的血液制品HTIG与TAT成为破伤风被动免疫及治疗领域的主流用药。


如果能穿越回三国时代,在孙策人生最灰暗的那个下午,给他注射一针破伤风单克隆抗体,也许整个三国的走向都会产生巨大的改变。到时候罗贯中会不会挠头纠结是否要重写《三国演义》我们不清楚,但是对现代人的最直接影响大概率是初中生再也不用背令人挠头的《出师表》了:


“先帝创业未半而中道崩殂,今天下三分……(头晕中)……临表涕零,不知所言。”


图片


 
上一篇:理想汽车登陆香港联合交易所,CIC灼识咨询担任行业顾问
下一篇:心玮医疗登陆香港联合交易所,CIC灼识咨询担任行业顾问
CIC灼识咨询   Copyright  ©  2021-   CIC灼识咨询  All Rights Reserved. 网站地图 备案号:沪ICP备14026886号
腾云建站仅向商家提供技术服务